Vai trò của thảo dược trong điều trị, chống xơ hoá gan

Trong những năm qua, đã có rất nhiều tác nhân dược lý và không dùng thuốc, cũng như thay đổi lối sống, cho thấy một số hứa hẹn trong việc ngăn ngừa sự tiến triển và thậm chí đảo ngược xơ hóa gan, cuối cùng biến việc điều trị thành hiện thực. Vậy vai trò của thảo dược trong điều trị, chống xơ hóa gan có thực sự quan trọng?

Xơ hóa gan là kết quả của tình trạng viêm mãn tính do nhiều loại bệnh gan mãn tính, có thể tiến triển thành xơ gan nếu không loại bỏ được tác nhân gây bệnh. Sự hình thành xơ hóa gan thể hiện sự mất cân bằng tạo sợi và tiêu sợi trong gan. Nếu nguyên nhân cơ bản của tổn thương gan được giảm bớt hoặc chữa khỏi thì quá trình xơ hóa có thể hồi phục ở giai đoạn đầu.

Tuy nhiên, nếu tình trạng tổn thương gan vẫn còn thì sự tích tụ của chất nền ngoại bào liên kết chéo sẽ xảy ra, dẫn đến sự thay thế nhu mô gan bằng collagen, làm cho khả năng hồi phục trở thành một thách thức.

Với sự gia tăng của hội chứng chuyển hóa và béo phì trên toàn cầu, bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa (MAFLD) đã được công nhận là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh gan mãn tính ở Hoa Kỳ. Trên toàn cầu, căn bệnh này có tác động ngày càng lớn, với ước tính rằng các trường hợp mắc MAFLD sẽ tăng từ 83,1 triệu vào năm 2015 lên 100,8 triệu vào năm 2030 chỉ riêng ở Hoa Kỳ.

Bệnh gan mãn tính và xơ gan có tác động lớn đến hệ thống chăm sóc sức khỏe và vẫn là một mối quan tâm sức khỏe cộng đồng quan trọng, là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 11 trên toàn thế giới và chiếm hơn 41000 ca tử vong ở Hoa Kỳ vào năm 2017.

Hiện nay, không có liệu pháp chống xơ hóa nào được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm chấp thuận để sử dụng trong lâm sàng. Tuy nhiên, với sự hiểu biết được cải thiện về các cơ chế tế bào và phân tử cơ bản gây xơ gan, các nhà khoa học và bác sĩ lâm sàng có thể tiếp tục phát triển các mục tiêu điều trị có thể ức chế, thay đổi hoặc thậm chí phục hồi xơ hóa gan.

1.1 Sinh lý bệnh của quá trình tạo sợi gan

Cần phải hiểu rõ về các cơ chế phức tạp liên quan đến sinh bệnh học của xơ gan để phát triển và khảo sát các tác nhân điều trị nhắm vào quá trình tạo xơ. Gan được cấu tạo bởi các tế bào nhu mô ( tức là tế bào gan) và các tế bào không nhu mô. Tế bào gan sắp xếp thành các tiểu thùy chiếm 60% -80% tổng khối lượng gan, với bộ ba cửa (động mạch gan, tĩnh mạch cửa gan, ống mật) và tĩnh mạch trung tâm Tế bào Kupffer là đại thực bào chuyên biệt cư trú trong lòng của các xoang gan, và đóng vai trò quan trọng trong việc bắt đầu phản ứng miễn dịch.

Tế bào nội mô hình sin gan xếp thành hình sin (nội mô) tạo thành fenestrae cho phép lọc nhiều loại chất hòa tan và các phần tử giữa máu đi vào lòng ống hình sin và tế bào gan. Tế bào hình sao gan (tế bào gan hình sao ) là các tế bào trung mô thường trú được tìm thấy trong không gian nội mô của Disse. Sau khi tiếp xúc với các cytokine gây viêm, chemokine và các kích thích độc hại khác; Tế bào gan hình sao yên lặng chuyển hóa thành các nguyên bào sợi tăng sinh, di cư và co lại (trạng thái hoạt hóa). Những thứ này lần lượt tạo ra các thành phần của chất nền ngoại bào; yếu tố chính gây xơ hóa gan.

1.2 Vai trò của các Cytokine trong xơ gan

Xơ hóa và cuối cùng là xơ gan, được điều phối một cách tinh tế bởi một loạt các con đường tín hiệu qua trung gian cytokine điều chỉnh hoạt động của tế bào gan hình sao và sự hình thành sợi. Yếu tố tăng trưởng biến đổi-beta (TGF-β) là một trong những cytokine có ảnh hưởng nhất trong việc cảm ứng tạo sợi; nó tham gia vào quá trình hoạt hóa tế bào gan hình sao và hình thành nguyên bào sợi, dẫn đến lắng đọng chất nền ngoại bào (ECM).

Cytokine này cũng gây ra sự biểu hiện của các gen sản xuất ma trận và ức chế sự suy thoái của nó bằng cách điều hòa giảm các metalloproteinase ma trận (MMPs) và thúc đẩy các chất ức chế mô metalloproteinase (TIMPs), cho phép phát triển collagen liên kết chéo, làm kéo dài quá trình xơ hóa. Cuối cùng, tác động của TGF-β lên các loại tế bào khác nhau trong gan dẫn đến các phản ứng sinh học khác nhau bao gồm thúc đẩy quá trình xơ hóa, thay đổi sự biệt hóa của tế bào và thậm chí tuyển dụng các tế bào miễn dịch khác, được chứng minh là ức chế phản ứng miễn dịch chống khối u. Các cơ chế này được thực hiện thông qua sự tác động lẫn nhau của các protein SMAD truyền tín hiệu nội bào.

Các cytokine bổ sung làm tăng khả năng tạo sợi bao gồm yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu, yếu tố hoại tử khối u-alpha, interferon và interleukin có thể là pro- hoặc antifibrotic. Cơ chế hoạt động của các tác nhân dược lý khác nhau nhắm vào các tương tác cytokine này là can thiệp vào các đường dẫn truyền tín hiệu, cho phép làm gián đoạn các sự kiện phiên mã, dịch mã và sau dịch mã khác nhau.

Những tiến bộ gần đây trong sự hiểu biết của chúng ta về các con đường liên quan đến sự tiến triển từ gan bị tổn thương đến xơ gan đã dẫn đến nhiều liệu pháp mới đang được nghiên cứu như là phương pháp chữa trị tiềm năng và chất ức chế hình thành xơ gan. Xơ gan là kết quả cuối cùng của quá trình xơ hóa kéo dài, là sự cân bằng mật thiết giữa tạo sợi và tiêu sợi huyết. Một số cơ chế phức tạp này được chia sẻ trên các nguyên nhân khác nhau của bệnh gan. Rất may, nghiên cứu đã mang lại một số kết quả đầy hứa hẹn về việc đảo ngược quá trình xơ hóa, đặc biệt là những lợi ích gián tiếp liên quan đến liệu pháp kháng vi-rút trong điều trị viêm gan B và C và chất chủ vận thụ thể farnesoid để điều trị viêm đường mật nguyên phát và bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa.

Phần lớn, các nghiên cứu lâm sàng hiện nay tập trung vào việc nhắm mục tiêu bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa và sự tiến triển của nó thành viêm gan nhiễm mỡ chuyển hóa và cuối cùng là xơ gan, với một số hy vọng về phương pháp điều trị tiêu chuẩn hóa tiềm năng trong tương lai gần. Với sự hiểu biết ngày càng tiến bộ của chúng ta về sinh lý bệnh cơ bản, các liệu pháp này tập trung vào việc kiểm soát bệnh chính (nguyên nhân khởi phát ban đầu của sự hình thành sợi), làm gián đoạn các tương tác của phối tử thụ thể và các giao tiếp nội bào khác, ức chế quá trình tạo sợi hoặc thậm chí thúc đẩy quá trình phân giải xơ hóa. Bắt buộc phải kiểm tra kỹ lưỡng các liệu pháp tiềm năng này với các tiêu chuẩn khắt khe của thử nghiệm điều trị lâm sàng để đảm bảo các tiêu chuẩn cao nhất về an toàn cho bệnh nhân.

Thảo luận về liệu pháp chống xơ hóa gan sẽ không hoàn chỉnh nếu không có thảo luận ngắn gọn về các hợp chất thảo dược, một số trong số đó có kết quả đầy hứa hẹn trong các nghiên cứu khác nhau.

Silymarin (Silybum marianum) là một phức hợp flavonoid thảo dược tự nhiên được chiết xuất từ ​​cây bạch đậu khấu. Trong một nghiên cứu được thực hiện trên tế bào gan hình sao được nuôi cấy từ gan người, silybin được phát hiện có khả năng ức chế các hoạt động tiền sinh sợi của tế bào gan hình sao bao gồm tăng sinh tế bào, vận động tế bào và tổng hợp các thành phần nền ngoại bào. Tuy nhiên, một thử nghiệm giai đoạn 2 đã hoàn thành gần đây có tiêu đề (SyNCH; NCT00680407) đã kết luận rằng mặc dù an toàn; không có cải thiện mô học có ý nghĩa thống kê đối với các bệnh nhân xơ gan từ nguyên nhân không do chuyển hoá.

Curcumin (Curcuma longa) là một polyphenol đã cho thấy hiệu quả trong các nghiên cứu trên động vật. Trong một nghiên cứu của Shu và cộng sự, curcumin đã được chứng minh là có thể ngăn ngừa xơ hóa gan và ức chế HSC bằng cách kích hoạt quá trình apoptosis ở mô hình chuột bị xơ gan do CCl4. Một nghiên cứu giai đoạn 2 ngẫu nhiên, đơn trung tâm hiện đang được tiến hành để kiểm tra tác động của curcumin đối với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ở trẻ em (NCT04109742).

Axit salvianolic ( Salvia ) được chiết xuất từ ​​cây Radix Salviae miltiorrhizae và đã được y học cổ truyền Trung Quốc sử dụng hàng trăm năm. Một nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên mù đôi đã so sánh axit salvianolic với IFN-g để điều trị viêm gan B. Đáng ngạc nhiên là những người được điều trị bằng axit salvianolic đã chứng minh tăng tỷ lệ đảo ngược xơ hóa và giảm viêm, cộng với giảm điểm xơ gan và dấu hiệu xơ hóa. Axit salvianolic không có tác dụng phụ so với IFN-, vốn có tỷ lệ sốt cao và giảm bạch cầu thoáng qua ở những người tham gia nghiên cứu . Latief và Ahmad đã xem xét kỹ lưỡng hơn danh sách các phương pháp điều trị bằng thảo dược cho bệnh xơ gan .

Nhiều tác giả đã thảo luận về một loạt các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra và đã hoàn thành nhắm vào các con đường khác nhau của xơ hóa gan. Hiện có hàng trăm thử nghiệm lâm sàng được liệt kê trên trang web ClinicalTrials.gov với chủ đề “xơ hóa gan”, trong các giai đoạn hoàn thành khác nhau.

Ví dụ về các loại thuốc đang được nghiên cứu hiện nay bao gồm Pirfenidone, một loại thuốc chống xơ hóa phổ rộng thể hiện khả năng ngăn ngừa và loại bỏ các mô sẹo collagenous trong các cơ quan như phổi và thận. Pegbelfermin (BMS-986036) và Aldafermin (NGM282), các chất tương tự của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi lần lượt là 21 và 19, đang được nghiên cứu khi điều trị trong NASH, vì chúng chứng minh nhiều tác dụng sinh hóa và trao đổi chất tiềm năng có lợi. Việc hoàn thành các thử nghiệm lâm sàng này có thể mang lại kết quả hiệu quả và việc sử dụng chúng trong bệnh xơ hóa gan, vì những loại thuốc này hiện không được sử dụng phổ biến trong môi trường lâm sàng.

Sự hình thành và các cấp độ của xơ hóa gan, tiến triển thành xơ gan là một cơ chế phức tạp có tác động qua lại giữa sự hình thành chất nền xơ và sự suy thoái của nó. Có rất nhiều nguyên nhân dẫn đến xơ hóa và xơ gan, tỷ lệ mắc bệnh khác nhau tùy theo vị trí địa lý trên toàn thế giới. Mặc dù có những biến thể trong bệnh lý cơ bản, nhiều con đường sinh học phổ biến cuối cùng dẫn đến kích hoạt HSC được chia sẻ giữa các bệnh.

Trong những năm qua, đã có rất nhiều tác nhân dược lý và không dùng thuốc, cũng như thay đổi lối sống, đã cho thấy một số hứa hẹn trong việc ngăn ngừa sự tiến triển và thậm chí đảo ngược xơ gan, cuối cùng biến việc điều trị thành hiện thực. Khi chúng tôi tiếp tục phát triển các mô hình và tìm hiểu thêm về các con đường di động mới và hiện có, Các mục tiêu điều trị an toàn và hiệu quả mới hơn có thể sẽ được phát triển dựa trên tầm quan trọng của ý nghĩa lâm sàng của chúng. Các nhà khoa học sẽ không chỉ tiếp tục nghiên cứu hiệu quả của từng loại thuốc mà nên tiếp tục phát triển các liệu pháp kết hợp nhắm vào các điểm khác nhau của chuỗi xơ hóa đồng thời. Lợi ích tiềm năng cũng có thể được khám phá bằng cách sử dụng các hợp chất có liên quan đến các dạng xơ hóa hệ thống khác, vì nhiều con đường được chia sẻ giữa các hệ thống cơ quan.

Việc xác định hiệu quả của thuốc vẫn còn là một thách thức vì có nhiều phương thức khác nhau có sẵn để đánh giá tình trạng xơ hóa gan, khác xa với sinh thiết gan truyền thống. Như đã thấy trong tổng quan này, có vô số các thử nghiệm lâm sàng từ các nghiên cứu quan sát và điều trị. Theo ý kiến ​​của các tác giả, các nghiên cứu trong tương lai bắt buộc phải chuẩn hóa các tiêu chí lâm sàng và đo độ xơ hóa để cho phép hiểu rõ hơn về hiệu quả của thuốc dưới dạng thuốc đơn lẻ hoặc kết hợp với nhau.